Medizinische und gesellschaftspolitische Herausforderung: Alzheimer Krankheit . -Teil 4

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TEILDOKUMENT:

Konrad Beyreuther:
Alzheimersche Krankheit - Molekulares Verständnis und therapeutische Implikationen

Konrad Beyreuther:
Alzheimersche Krankheit - Molekulares Verständnis und therapeutische Implikationen

Zusammenfassung

Fast eine Million Deutsche haben die Alzheimersche Krankheit. Jedes Jahr kommen rund Hunderttausend neue Fälle hinzu und ebenso viele Menschen sterben jährlich mit dieser Krankheit. Mit steigender Lebenserwartung wächst die Zahl dieser Dementen. Was im Gehirn der Patienten die Demenz wahrscheinlich auslöst wird als ßA4 Amyloid, "Stärkeartiges" bezeichnet. Dieses ßA4 Amyloid besteht jedoch nicht aus Stärke, sondern ist die vielzahlige "Verklumpung" eines Eiweiß-Moleküls, des ßA4 Proteins. Wir konnten zeigen, daß dieses ßA4 Eiweiß ein Bruchstück viel größerer Eiweißstoffe ist, die besonders von Nervenzellen produziert werden. Dort haben diese wahrscheinlich die Aufgabe, den für das Gedächtnis wichtigen Prozeß der Aufrechterhaltung der Verbindungen von Nervenzellen untereinander zu sichern. Wenn die Gehirnzellen ihre Fähigkeit verlieren, das ßA4 Eiweiß zu entsorgen, beginnt, anfangs noch unbemerkt, der schmerzlose Prozeß der Ablagerung von ßA4 Amyloid-Eiweiß zwischen den Nervenzell-Kontaktstellen, vor allem in jenen Bereichen des Gehirns, die für das Lernen, Erinnern und Erkennen zuständig sind. Ein Nervenzellkontakt nach dem anderen geht vermutlich dadurch zugrunde.

Dieser Prozeß zieht sich über fast drei Jahrzehnte hin, bevor sich die ersten Anzeichen der Krankheit ankündigen. Der klinisch stumme Zerstörungsprozess, die Nervenzellkontakte betreffend, hat dann bereits ein solches Ausmaß erreicht, daß die charakteristischen Ausfallerscheinungen der Alzheimer Demenz auftreten. Der Eintritt in die Krankheitsphase ist erfolgt, die bis zu 15 Jahre andauern kann. An anderen Organen meist noch gesund, leben die Patienten über Jahre als Pflegefall. Durch Bestimmung des Anteils der Bevölkerung mit Alzheimerschen Veränderungen im Gehirn konnten wir in Zusammenarbeit mit dem australischen Forscher Professor Dr. Colin L. Masters und seinen Mitarbeitern zeigen, daß jeder Fünfte der Altersgruppe der 50- bis 60jährigen und acht von zehn Menschen im Alter von 80 bis 90 Jahren diese Veränderungen aufweisen. Da es etwa 30 Jahre dauert, bis die Symptome der Alzheimerschen Krankheit auftreten, sollte jeder Fünfte der 80- bis 90jährigen erkrankt sein. Dies trifft auf den von uns untersuchten Personenkreis tatsächlich zu. Die verbliebenen zwei Drittel der 80- bis 90jährigen, die noch gesund sind, bei denen aber die Alzheimerschen Veränderungen nachgewiesen wurden, werden erwartungsgemäß früher oder später ebenfalls erkranken, die Letzten spätestens nach 30 Jahren.

Die molekularen Konsequenzen dieser Daten sind hochinteressant. Da 30 Jahre etwa einer Milliarde Sekunden entsprechen und jede einzelne der vielen Amyloid-Klumpen aus bis zu einer Milliarden ßA4 Eiweiß-Bausteinen besteht, handelt es sich dabei auf molekularer Ebene um einen Vorgang, bei dem die vielen Amyloid-Verklumpungen jede Sekunde um je ein weiteres ßA4-Eiweißbruchstück wachsen. Könnten wir diesen Prozeß auf zwei Sekunden verlangsamen, würde es 60 Jahre dauern, bis die Krankheit ausbricht. Selbst bei einer Verlangsamung um nur 10% auf ein und eine zehntel Sekunde würden drei zusätzliche Jahre an Lebensqualität gewonnen. Dies allein würde schon ausreichen, die Zahl der nahezu eine Million Alzheimer Patienten um ein Drittel, auf Siebenhunderttausend, zu reduzieren. Ein Weg diese Verlangsamung zu erreichen besteht theoretisch darin, den Prozeß der Verklumpung von ßA4-Eiweiß zu hemmen. Die sich daran anschließende Frage, ob dies gelingen kann, können wir bereits prinzipiell bejahen. Unsere im Reagenzglas durchgeführten Modellversuche haben erstmalig dazu den Weg aufgezeigt. Ob dies auch im Gehirn möglich ist, wird die Zukunft zeigen.

Entsprechend dem Risikofaktoren-Konzept sind präventive Maßnahmen für die wünschenswerte Verlangsamung der Progression der Alzheimerschen Veränderungen und Krankheit am erfolgversprechendsten, da chronische Krankheiten, zu denen die Alzheimersche Krankheit zählt, sich als weitgehendst therapieresistent erwiesen haben. Von Risikofaktoren hängt 70% der Beeinflußbarkeit (Variabilität) der Progression chronischer Krankheiten ab. Wie groß diese Variabilität bei der Alzheimerschen Krankheit ist und welche Risikofaktoren eine Rolle spielen könnten haben wir versucht zu ermitteln. Die Variabilität liegt nach unseren Ergebnissen bei 20 bis 30 Jahren. Da bis zu 70% dieser Zeitspanne von Risikofaktoren abhängen, bedeutet dies, der Ausbruch der Alzheimerschen Krankheit ist maximal um etwa 14 bis 21 Jahre verzögerbar. Dies gelänge jedoch nur nach Ausschluß aller Risikofaktoren.

Da bisher neben dem Alter hauptsächlich genetische Risikofaktoren bekannt sind, haben wir Modelle zur Analyse der Amyloidbildung bei der Alzheimerschen Krankheit etabliert, um weitere Risikofaktoren zu identifizieren. Für diese Forschungsarbeiten setzten wir Methoden der Gentechnik, molekularen Neuropathologie, Molekular-, Zell- und Neurobiologie ein und untersuchten Körperflüssigkeiten und Zellen von Patienten mit Alzheimerscher Krankheit und Gehirngewebe von Verstorbenen. Mit diesen Methoden konnten wir körpereigene und in der Nahrung enthaltene Risikofaktoren identifizieren. Diese Risikofaktoren kontrollieren Stabilität und Menge des Eiweiß-Stoffes, aus dem das ßA4 Bruchstück entsteht. Wenn es gelänge, die Zahl dieser Bruchstücke zu reduzieren, bestünde ein geringeres Risiko für die Bildung neuer ßA4-Eiweißverklumpungen. Auch deren Wachstum und Ausbreitung im Gehirn sollte langsamer ablaufen.

Ein weiteres wesentliches Ergebnis dieser Untersuchungen ist, daß das Schützen von Nervenzellen und deren Zellhüllen, den Zellmembranen, durch Stabilisatoren wie Antioxidantien, die in der Lage sind, aggressive Sauerstoffradikale zu neutralisieren, eine der Gegenmaßen gegen einen wesentlichen Risikofaktor sein könnte. Der dem zugrunde liegende mögliche Risikofaktor ist eine Art "Wundheilungsprozeß", der in unserem Gehirn zur Aufrechterhaltung des Netzwerks der Nervenzell-Verbindungen erforderlich ist.

An diesem "Wundheilungsprozeß" ist das Eiweiß-Molekül beteiligt, von dem das ßA4-Bruchstück stammt und das bei Verletzung in erhöhter Menge entsteht. Jede kleinste Verletzung von Nervenzellen führt zu massiver Freisetzung von Radikalen innerhalb und außerhalb der Nervenzellen, die das Gehirn normalerweise mühelos entschärfen kann. Dies ist offensichtlich bei der Alzheimerschen Krankheit nicht mehr gewährleistet. Der Prozeß der "Verklumpung" von ßA4 Amyloid-Eiweiß, der zwischen den Nervenzell-Kontaktstellen stattfindet, kann dann durch Radikale gestartet werden. Dies ergab sich ebenfalls aus unseren Modellstudien. Demnach bestünde ein direkter Zusammenhang zwischen Radikalbildung und dem Versagen der Gehirnzellen das ßA4 Eiweiß zu entsorgen. Der molekulare Zusammenhang zwischen ßA4 Amyloid Ablagerung und klinischen Symptomen der Alzheimerschen Krankheit bestünde demnach darin, daß, als Konsequenz dieses durch Radikale gestarteten Ablagerungsprozesses von ßA4 Amyloid, massiv die für die korrekte Funktion des Gehirns benötigten Nervenzell-Kontakte zugrunde gehen. Ist dieser Zerstörungsprozeß einmal soweit fortgeschritten, daß der größte Teil dieser wichtigen Kontakte zerstört ist, wird es sehr schwierig werden, therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Dies muß jedoch angesichts der sich abzeichnenden Möglichkeiten von Gentherapie und Implantation gentherapeutischer veränderter Nervenzellen nicht immer so bleiben.

1. Einleitung und Ziele

Die Alzheimersche Krankheit ist eine unaufhaltsame, irreversible neurologische Erkrankung mit geschätzten eine Million Patienten in der vereinten Bundesrepublik Deutschland. Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen dürfte bei Hunderttausend liegen, und in etwa die gleiche Zahl an Menschen stirbt jährlich an den Folgen dieser Krankheit. Sie steht als natürliche Todesursache bereits an vierter Stelle und ist die häufigste Demenzerkrankung in den westlichen Industrieländern.

Die Krankheit kennt keine regionalen, sozialen, vom Bildungsstand abhängigen oder wirtschaftlichen Grenzen und tritt bei Männern und Frauen etwa gleich häufig auf. Betroffen sind vorwiegend ältere Menschen ab dem 65. Lebensjahr.

5% der Menschen über 65 Jahre und 20% der Menschen über 80 Jahre leiden an der Alzheimerschen Krankheit. Die Zahl der Erkrankten wird daher im gleichen Maße zunehmen, wie die der Alten und sehr Alten. Sie wird also mit der Lebenserwartung ansteigen.

Die Krankheit tritt jedoch auch im Präsenium, d.h. bei 30- bis 60jährigen, auf. Bei diesem relativ frühen Ausbruch der Krankheit, die auch als präsenile Alzheimersche Krankheit bezeichnet wird, handelt es sich in den allermeisten Fällen um eine Erbkrankheit. Da der Erbgang dieser familiären Alzheimerschen Krankheit nicht verdeckt ist, liegt dieser eine autosomal dominante Vererbung zugrunde. Die Konsequenz dieser Feststellung ist, statistisch betrachtet, jedes zweite Kind hat die zur Krankheit führende Eigenschaft des erkrankten Elternteils geerbt und wird daher auch erkranken.

Die Alzheimersche Krankheit ist nicht nur die häufigste Demenz- und neurodegenerative Erkrankung, sondern auch die häufigste neurologische und psychiatrische Erkrankung im höheren Lebensalter. Weltweit leiden 1% der Gesamtbevölkerung der westlichen Zivilisationen an dieser Krankheit. Daraus ergibt sich für Deutschland, wie bereits erwähnt, daß etwa eine Million Menschen erkrankt sind. Aufgrund demographischer Untersuchungen ist zu erwarten, daß diese Zahl sich bis zum Jahr 2030 verdreifachen könnte. Sollte dies zutreffen, würden auch die damit verbundenen Kosten entsprechend steigen.

Der Begründer der modernen Psychiatrie Emil Kraepelin (1855 bis 1925), der 1910 auf der Grundlage von fünf Fällen den Namen "Alzheimersche Krankheit" prägte, beschreibt die klinischen Symptome von Alzheimer Patienten in einer Weise, die für die heutige Alzheimer Forschung von großer Bedeutung ist und deutlich werden läßt, welche Potenz interdisziplinäre Forschung hat. Nach Kraepelin entspricht der geistige Verfall dieser Patienten einer intellektuellen Rückentwicklung vom Niveau des Erwachsenen zurück zum Niveau des Säuglings. Der New Yorker Psychiater Barry Reisberg hat diese Theorie weiterentwickelt und sieht im Prozeß der Zerstörung des Gehirns durch die Alzheimersche Krankheit minutiöse Parallelen zur Entwicklung des Gehirns von Säuglingen, allerdings in entgegengesetzter Richtung. Ein derartiger Rückentwicklungsprozeß würde zur Folge haben, daß die Zahl der Kontakte zwischen Nervenzellen, die synaptische Dichte, in den Gehirnen von Alzheimer Patienten im Endstadium der von Säuglingen entsprechen sollte. Eine solche Abnahme der synaptischen Dichte könnte allein durch den bereits von Alzheimer beschriebenen Untergang von Nervenzellen verursacht werden. Ausfall und Verlust der Kontakte von Nervenzellen untereinander, der Synapsen, kann jedoch das gleiche bewirken.

Nervenzellen und ihre Kontakte untereinander sind essentiell für ein normal funktionierendes Gehirn. Die Kontaktaufnahme von Nervenzellen ist ein sehr langwieriger Prozeß. Es dauert etwa 30 Jahre beim Menschen, bis dieser Prozeß abgeschlossen ist. Dies ist nicht verwunderlich, da eine einzige Nervenzelle bis zu 50.000 Verschaltungen in Form von Synapsen aufbauen muß.

Nach den Beobachtungen von Kraepelin und Reisberg wäre die Alzheimersche Krankheit eine "Regression zum Kleinkind". Aus der Sicht des Molekularbiologen und Neurobiologen bedeutet dies, die synaptische Dichte im Gehirn des Alzheimer Patienten nähert sich langsam, aber derzeit noch unaufhaltsam, der des Kleinkindes. Die Konsequenz eines solchen Vorgangs wäre, daß eine der Zahl der Synapsen entsprechende intellektuelle Hirnleistung die klinischen Symptome der Alzheimerschen Krankheit bedingt. Einziger Unterschied zwischen Kleinkind und Alzheimer Patient wäre, daß die synaptische Dichte des Kleinkindes eine steigende, die des Alzheimer Patienten eine fallende Tendenz hat. Dies gilt es bei den Patienten zu verhindern oder mindestens zu verlangsamen.

2. Eiweißablagerungen im Gehirn als Schlüssel zum molekularen Verständnis der Alzheimerschen Krankheit

Das klinische Bild der Alzheimerschen Krankheit kann also summarisch als eine retrograde Amnesie, eine Rückentwicklung höherer Gehirnfunktionen beschrieben werden. Pathologisch ist die Krankheit durch Ablagerung von Amyloid, was so viel heißt wie "Stärkeähnlichem" aber aus abnormalen Proteinfragmenten besteht, charakterisiert. Dieses Amyloid hat der australische Künstler Cameron Singleton mit Sand, der aus einer Gehirn-Sanduhr rinnt, verglichen und in einem Bild treffend darstellt. Damit wird angedeutet, daß das Gehirn "leer" sein wird, wenn diese Uhr abgelaufen ist. Nervenzellverbindungen und die Zellen selbst werden dann als Folge dieser "Sandbildung" zugrunde gegangen sein.

Mit den Methoden der klassischen Pathologie wurde bereits 1906 von Alzheimer nachgewiesen, daß die Gehirne von Patienten, die an der nach ihm später benannten Krankheit leiden, zahlreiche degenerierte Nervenendigungen aufweisen und die Zahl der Nervenzellen reduziert ist. Gleichzeitig fand Alzheimer zahlreiche Ablagerungen unlöslicher Eiweißfasern, den Amyloidfibrillen, in den Gehirnen. Diese für die Alzheimersche Krankheit charakteristischen Ablagerungen von Amyloid werden an drei Stellen im Gehirn der verstorbenen Patienten gefunden. Diejenigen in den Nervenzellen werden von den Wissenschaftlern Neurofibrillenbündel, die zwischen diesen Zellen liegenden Amyloide Plaques (früher auch treffend als Drüsen bezeichnet) und die in den Wänden der zerebralen Blutgefäße vaskuläres Amyloid genannt. Interessant und wichtig für das Verständnis von molekularen Vorgängen und deren Bezug zur Alzheimerschen Demenz ist die Tatsache, daß jede der drei Ablagerungen allein schon eine Hirnleistungsstörung verursachen könnte. Jede wirkt auf eine andere Art zerstörerisch. Der Untergang einer einzigen Nervenzelle, durch die Bildung von Neurofibrillenbündel verursacht, führt zum Verlust von bis zu 50.000 Nervenzell-Verbindungen. Der Raum, der von einem Amyloid Plaque ausgefüllt wird, war ursprünglich von einer Million Nervenzellkontakten besetzt. Da, wo ein Plaque sich bildete, lassen sich auch tatsächlich keine Kontakte mehr nachweisen. Sie sind alle untergegangen. Vaskuläre Amyloid-Ablagerungen führen zur Störung der Blut-Hirn-Schranke, deren Konsequenz nicht nur eine Minderdurchblutung sein kann, sondern auch die Entstehung von Gehirn-Infarkten als Folge von Blutungen. Diese treten tatsächlich gehäuft bei einer seltenen erblichen Form der Alzheimerschen Krankheit auf, die als Humane Cerbrale Hämorrhagie mit Amyloidose, Dutch Type bezeichnet wird.

Nach der Entdeckung Alzheimers dauerte es fast achtzig Jahre bis es dem amerikanischen Wissenschaftler George Glenner und uns, in Zusammenarbeit mit dem australischen Neuropathologen Colin L. Masters, gelang, die chemische Struktur und Herkunft der für die Alzheimersche Krankheit charakteristischen Eiweißablagerung, die das vaskuläre Amyloid und Amyloide Plaques bilden, aufzuklären. Dieser lange Zeitraum vermittelt einen kleinen Eindruck von den Schwierigkeiten, die es zu überwinden galt, das schwerlösliche Eiweiß in diesen Ablagerungen für eine derartige Analyse zu erschließen.

Über die Struktur der Haupteiweißkomponente der Neurofibrillenbündel streiten sich die Wissenschaftler noch heute, obwohl anzunehmen ist, daß es sich dabei um ein Eiweiß handelt, das tau genannt wird. Da dieses tau jedoch auch in Neurofibrillenbündeln anderer Krankheiten nachgewiesen wird, steht die Eiweißkomponente von Amyloiden Plaques und vaskulärem Amyloid im Mittelpunkt dieser Ausführungen zur Alzheimer Forschung.

Welche Rolle die Eiweißablagerungen bei der Alzheimerschen Krankheit spielen, wird derzeit noch kontrovers diskutiert. Es gibt zwei extreme Positionen. Erstens, diese Eiweißablagerung sei ein pathologisches Nebenprodukt des Krankheitsprozesses und stehe in keinem ursächlichen Zusammenhang mit der Alzheimerschen Krankheit. Eine solche Sicht impliziert, daß ein Verständnis der Bildung derartiger Ablagerungen irrelevant für die Forschung mit dem Ziel einer rationellen Therapie der Krankheit sei. Zweitens, die Ablagerungen sind von fundamentaler Bedeutung für die Entstehung der Alzheimerschen Krankheit. Diese Annahme impliziert, daß ein tieferes Verständnis über die Entstehung und Akkumulierung von Eiweißablagerungen bei der Alzheimerschen Krankheit möglicherweise den Weg zu einer erfolgreichen therapeutischen Intervention weisen könnte.

Da wir uns fast ein Jahrzehnt mit der Natur, Herkunft, Entstehung und klinischen Bedeutung der Eiweißablagerung, dem Amyloid, der Alzheimerschen Krankheit befassen, ist unschwer zu erraten, welche der genannten zwei extremen Positionen wir favorisieren. Im folgenden sollen nun unsere Experimente und Resultate beschrieben werden, die darüber Auskunft gegeben haben, woher die für die Alzheimersche Krankheit charakteristischen Eiweißablagerungen kommen, wie sie entstehen könnten, welcher Zeitraum zwischen dem Beginn des Prozesses der Eiweißablagerung und dem Ausbruch der klinischen Symptome der Alzheimerschen Krankheit liegen, welche Möglichkeiten die von uns durchgeführten Modellexperimente in bezug auf eine Verlangsamung von Amyloidbildung und Krankheitsverlaufs aufzeigen und welchen Zusammenhang zwischen Hirnleistungsstörungen und Eiweißablagerung wir folgern.

3. Natur der Eiweißablagerung von Amyloiden Plaques und vaskulärem Amyloid bei der Alzheimerschen Krankheit

Um die Frage nach der Entstehung und Herkunft der extrazellulären Amyloid-Eiweißablagerung beantworten zu können, haben wir das Amyloid aus postmortem Gehirngewebe von Alzheimer Patienten und älteren Menschen mit Trisomie 21 (Down Syndrom), deren Gehirne ebenfalls die für die Alzheimersche Krankheit charakteristischen zahlreichen Eiweißablagerungen gebildet hatten, gereinigt und dessen chemische Zusammensetzung und Struktur bestimmt. Auf diese Weise hofften wir, die Voraussetzungen für weitere Experimente zu schaffen, von denen wir uns Hinweise auf die Herkunft des Eiweißes erwarteten. Bei einem Eiweiß bedeutet dies, erstens die Erbinformation, das Gen, zu identifizieren, das die Information für dieses Eiweiß enthält, zweitens das Chromosom zu bestimmen, auf dem das Gen liegt, dann festzustellen, in welchen Zellen und Organen das Gen aktiv ist, und schließlich herauszubekommen, welche Faktoren für die Entstehung der Ablagerungen relevant sein könnten und was die natürliche Funktion dieses "Alzheimer-Gens" und dessen Eiweißprodukts ist. Letzteres erscheint uns ein besonders wichtiger Aspekt im Zusammenhang mit der Frage zu sein, welche Bedeutung die Eiweißablagerung für die klinischen Symptome der Alzheimerschen Krankheit hat und in welchem kausalen Bezug diese zur Hirnleistungsstörung stehen könnte.

Wir kennen heute die für die Alzheimersche Krankheit charakteristischen Eiweißablagerungen, die aus einem sehr kleinen Eiweiß-Bruchstück aufgebaut sind, dem maximal 43 Aminosäurebausteine enthaltenden Amyloid ßA4 Proteinen, so gut, daß wir in der Lage sind, diese mit rein chemischen Methoden herzustellen. Damit haben wir bewiesen, daß wir deren chemische Struktur richtig ermittelten. Die Folge dieser Erkenntnis ist auch, daß wir nicht mehr auf Gehirne von verstorbenen Alzheimer Patienten angewiesen sind, wenn wir Amyloid für Experimente im Labor benötigen. Dies war zum Beispiel dann der Fall, als wir herausfinden wollten, worauf denn die Verklumpung des ßA4 Eiweißes zu Amyloid beruht und wie diese verhindert werden könnte. Die entsprechenden Modellexperimente zur Hemmung der Bildung von Amyloid sind erfolgreich abgeschlossen worden. Hier ist uns ein erster Durchbruch gelungen. Wir können die Verklumpung von ßA4 Protein zu Amyloid im Reagenzglas hemmen. Damit ist der Beweis erbracht, daß dies prinzipiell möglich ist. Ob dies auch im Gehirn durchführbar ist, wird die Zukunft zeigen.

4. Herkunft und Entstehung der Alzheimerschen Eiweißablagerung

Nachdem die chemische Struktur und Identität der Eiweißablagerung der Alzheimerschen Krankheit, des Amyloid ßA4 Proteins, ermittelt worden war, konnten wir uns der Frage nach der Herkunft des ßA4 Protein-Bruchstücks widmen.

Wir vermuteten bereits, daß das Amyloid ßA4 Protein-Bruchstück eines viel größeren Eiweißstoffes sei, da Zellen erfahrungsgemäß so kleine Eiweißmoleküle wie das ßA4 Protein nur auf diese Weise herstellen können.

Die Suche nach der Herkunft des ßA4 Proteins, die wir zusammen mit Professor Dr. Benno Müller-Hill und Mitarbeitern noch an der Universität zu Köln durchführten, ergab dann tatsächlich, daß das ßA4 Protein ein Bruchstück eines viel größeren Eiweißmoleküls ist, das als Amyloid Vorläuferprotein bezeichnet wird.

Es zeigte sich nun, daß allein aus der Kenntnis der Struktur des Amyloid ßA4 Proteins und des Amyloid Vorläufermoleküls abgeleitet werden kann, wie die Ablagerungen von Amyloid-Eiweiß im Gehirn von Alzheimer Patienten entstehen könnten. Um das ßA4 Bruchstück zu erhalten, müssen entsprechende "Eiweißscheren" (Proteasen) wirksam werden. Deren Hemmung ist also von therapeutischem Interesse. Auch die Zellhüllen (Membranen) der Nervenzellen und ihrer Verbindungen müssen verändert werden, um das ßA4 Bruchstück zu erhalten. Das ßA4 Stück des Amyloid Vorläuferproteins ist, solange es noch nicht herausgebrochen wurde, in die Membranen eingelagert, was sich schützend gegenüber dem Angriff der "Eiweißscheren" erwies. Ein Stabilisieren dieser Membranen durch antioxidativ wirkende Substanzen, wie später noch näher ausgeführt wird, wäre demnach ebenfalls therapeutisch von Nutzen.

Bei dem für die Alzheimersche Krankheit charakteristischen pathologischen Prozeß entsteht also aus einem natürlich vorkommenden Eiweißmolekül ein durch Verklumpung unlöslich werdendes Bruchstück, das ßA4 Protein. Das dabei entstehende ßA4 Amyloid zerstört, wie wir aufgrund weiterer Modellexperimente vermuten, die Kontakte zwischen Nervenzellen, aber auch die Zellen selbst. Nervenzellkontakte werden unterbrochen und je nach Ausmaß dieses Prozesses wird mit der Zunahme von Amyloid das Ausmaß der Hirnleistungsstörung zunehmen, bis nichts oder fast nichts mehr zu zerstören ist. Die Zahl der Nervenzellkontakte in den betroffenen Hirnregionen hat dann vermutlich die eines Kleinkindes erreicht oder unterschritten.

5. Genetik der Alzheimerschen Krankheit

Die Erbinformation, das Gen, für die Alzheimer Amyloid Vorläuferproteine, liegt auf dem Chromosom 21. Mit der Lokalisierung dieses "Amyloid-Gens" auf dem Chromosom 21 ist gezeigt, daß jeder Mensch Amyloid Vorläuferproteine synthetisieren und unter pathologischen Bedingungen in ßA4-Amyloid-Verklumpungen umwandeln kann.

Die chromosomale Lokalisierung könnte auch erklären, warum Menschen mit Trisomie 21 (Down Syndrom), die oft drei komplette Chromosomen 21 haben, ein höheres Risiko für die Alzheimersche Krankheit tragen als die Normalbevölkerung. Das zusätzliche Chromosom 21 bedeutet ein zusätzliches Gen, dessen Amyloid Vorläuferproteine zusätzlich zu denen der weiteren zwei Gene, die jeder Mensch trägt, in Amyloid ßA4 Protein umgewandelt werden können. Diese Erhöhung der Menge an Amyloid Vorläuferproteinen bedeutet offensichtlich auch ein erhöhtes Risiko, das ßA4 Bruchstück und ßA4 Amyloid Verklumpungen zu entwickeln. Wie unsere Messungen zeigen, ist dies tatsächlich der Fall. Bei Menschen mit Trisomie 21 kann der Prozeß der Amyloidbildung bis zu 50 Jahre früher als bei der Normalbevölkerung beginnen.

Bei mehreren Familien mit gehäuftem Auftreten der erblichen Form der Alzheimerschen Krankheit (familiäre Alzheimersche Krankheit, abgekürzt auch als FAD bezeichnet), konnte kürzlich von englischen, japanischen und amerikanischen Forschergruppen gezeigt werden, daß das "Krankheits-Gen" mit dem von uns erstmalig identifizierten "Amyloid-Gen" identisch ist. Dieser Befund ist ein starkes Indiz dafür, daß die Bildung und Ablagerung des Amyloid ßA4 Proteins das entscheidende Ereignis für die Entstehung und Entwicklung des krankhaften Geschehens bei der Alzheimerschen Krankheit ist, wie von uns bereits 1985 postuliert worden war.

Weitere Erbfaktoren, die die präsenile Form der Alzheimerschen Krankheit verursachen oder die senile Form prädisponieren können, wurden 1993 von amerikanischen, belgischen, englischen und kanadischen Arbeitsgruppen auf den Chromosomen 14 und 19 gefunden. Der noch nicht genau bekannte Erbdefekt des Chromosoms 14 führt zum frühest bekannten Ausbruch der Krankheit.

Der auf dem Chromosom 19 lokalisierte Erbfaktor scheint aufgrund von Befunden, die im Herbst 1993 von einer amerikanischen Forschergruppe erstmalig berichtet wurden, mit einem bereits aus der Atheroskleroseforschung bekannten Erbfaktor in Zusammenhang zu stehen. Dieser Erbfaktor, das Apolipoprotein E Gen (ApoE Gen), wird bei der Normalbevölkerung in drei verschiedenen Versionen gefunden. Diese werden in der Fachsprache der Genetiker als Allele bezeichnet. Eines dieser drei Allele, das ApoE e4 Allel wird vier bis sechs Mal häufiger bei Alzheimer Patienten als bei gesunden und gleichaltrigen Menschen gefunden. Diesen Befund können wir bestätigen. In Zusammenarbeit mit PD Dr. Hans Förstl und Professor Dr. Heinz Häfner vom Zentralinstitut für Seelische Gesundheit in Mannheim fanden wir ebenfalls bei Trägern des ApoE e4 Erbfaktors eine drei bis sechsfache Erhöhung des Risikos, an "Alzheimer" zu erkranken. Bei diesem Erbfaktor könnte es sich demnach um Risikofaktor handeln, der die Wahrscheinlichkeit zu erkranken erhöht. In diesem Zusammenhang ist der Befund sehr wichtig, daß nicht jeder Träger dieses Risikofaktors auch erkrankt. Das ApoE e4 Gen ist, im Gegensatz zum Amyloid-Gen der familiären Alzheimerschen Krankheit, deren Träger alle in einem bestimmten Alter erkranken, kein Krankheits-Gen, sondern ein sogenanntes Suszeptiblitäts-Gen.

Sollte sich bewahrheiten, daß das ApoE e4 Allel ein Risikofaktor für die Alzheimersche Krankheit ist und es gleichzeitig eine Therapie der Alzheimerschen Krankheit gebe, könnte es nützlich sein, diese Information für diagnostische Zwecke zu nutzen. Der Nachweis des ApoE e4 Allels ist sehr einfach. Wenige Blutzellen einer Blutprobe reichen dafür aus. Diesen Nachweis heute schon durchzuführen, lehne ich strikt ab, solange es keine wirksame Behandlungsmethode zur Verzögerung der Progression dieser Krankheit gibt. Ich möchte aber jetzt schon darauf hinweisen, daß die Information über das Vorliegen eines derartigen genetischen Risikofaktors vergleichbar ist mit der Ermittlung von Risikofaktoren für Atherosklerose, die beim Arztbesuch zur Routine gehört. Viele Menschen kennen ihren Cholesterin- und Blutzuckerspiegel, ihre Blutdruckwerte und ihr Körpergewicht. Werte, die bestimmt werden, da sie Risikofaktoren für Atherosklerose und damit Infarkte sind. Diese Werte zu kennen, wird als etwas Normales empfunden, da man ja etwas dagegen unternehmen kann. Ebenso wünschenswert und wichtig wäre es, diese Normalität auch mit dem Wissen verbinden zu können, ein erhöhtes Risiko für die Entstehung der Alzheimerschen Krankheit in sich zu tragen. Dies gelingt aber erst dann, wenn dieses Wissen, wie bei Atherosklerose, in Handlungen umgesetzt werden kann. Wie später ausgeführt wird, besteht auch für die Alzheimersche Krankheit die Hoffnung, in Zukunft prophylaktische Maßnahmen ergreifen zu können.

6. Dreißig Jahre klinische stumme Ablagerung von Amyloid-Eiweiß vor Beginn der Alzheimerschen Krankheit

Wir haben ebenfalls versucht herauszufinden, wieviele Jahre zwischen dem erstem Auftreten von Eiweißablagerung in Form von Amyloid ßA4 Protein und dem Ausbruch der Alzheimerschen Krankheit liegen könnten.

Wir fanden, daß dies etwa dreißig Jahre sind, ein Wert, der mit der Altersbestimmung von Amyloid, die mit physikalisch-chemischen Methoden durchgeführt wurde, übereinstimmt.

Die Analyse des Gehirngewebes von Patienten mit Trisomie 21 (Down Syndrom) bestätigte diesen dreißigjährigen klinisch stummen Zeitraum der Ablagerung von Amyloid-Eiweiß. Wir fanden darüber hinaus, daß die Ablagerung von Amyloid ßA4 Protein bei diesen Patienten etwa 50 Jahre früher als bei der Normalbevölkerung beginnt. Verklumpungen aus ßA4 Eiweiß konnten bereits im Gehirn eines 13jährigen Down's Patienten nachgewiesen werden, während in GeHirnen der normal alternden Population diese erst bei über 50jährigen auftraten.

Keines der von uns untersuchten Gehirne von Menschen, die vor dem 50. Lebensjahr gestorben waren, wiesen die Alzheimer Eiweißablagerungen auf. Dies war aber bereits bei 20% derjenigen der Fall, die zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr und 80% derjenigen, die zwischen dem 80. und 90. Lebensjahr verstorben waren und damit die entsprechenden Altersgruppen repräsentieren. Bei einer Krankheit mit einer präklinischen Phase von dreißig Jahren bedeutet dies, daß 20% der 80- bis 90jährigen und 80% der 110- bis 120jährigen die klinische Phase der Alzheimerschen Krankheit erreicht haben sollten. Bei den 80- bis 90jährigen konnte diese Aussage überprüft und bestätigt werden.

Allein aufgrund der hohen Zahl der 80- bis 90jährigen, die sich in der klinischen Stummen Phase der Alzheimerschen Krankheit befinden, nach unseren Ergebnissen sind dies nach Abzug der 20% für die Erkrankten noch 60%, ist damit zu rechnen, daß mit zunehmender Lebenserwartung die Zahl der Alzheimer Patienten drastisch ansteigen wird. Neueste Zahlen deuten an, daß tatsächlich 40 bis 50% der über 90jährigen Alzheimer Symptome zeigen.

Wie dieser erwartete Anstieg der Alzheimer Patienten verhindert werden könnte, soll im Folgenden exemplarisch anhand der von uns erhobenen Ergebnisse angedeutet werden.

7. Hypothesen zur Prophylaxe und Therapie

Unsere Arbeitshypothese ist: Die Verklumpung von ßA4 Eiweiß erfolgt zwischen den Kontakten von Nervenzellen. Die Folge davon ist die Zerstörung der betroffenen Nervenzellkontakte und letztlich auch der Nervenzellen. Der massive Untergang von Nervenzell-Kontakten wäre allein schon ausreichend, die Demenz bei der Alzheimerschen Krankheit zu verursachen.

Über die Funktion der Amyloid Vorläuferproteine ist mittlerweile bekannt, daß diese offensichtlich bei Reparaturprozessen benötigt werden, die für die Aufrechterhaltung von Nervenzellverbindungen wichtig sind. Dieser Reparaturprozeß scheint bei den Alzheimer Patienten zu entgleisen. Er läuft nicht oder nur unvollständig und unter Bildung von ßA4 Eiweiß-Ablagerungen ab. Die Folge ist Zerstörung, genau das Gegenteil von Schutz, der eigentlichen Funktion der Amyloid Vorläuferproteine.

Die Annahme des Defekts eines für die Aufrechterhaltung der Gehirnfunktion wichtigen Reparaturprozesses könnte auch erklären, warum die Alzheimersche Krankheit langsam und unaufhaltsam fortschreitet, also einen chronischen Verlauf zeigt, und so häufig ist. Erst nach vielen Jahren sind die Folgen dieses Defekts zu sehen, der zur steten Abnahme der Nervenzell-Kontakte führt. Derartige Reparaturprozesse müssen in jedem erwachsenen Gehirn ablaufen. Sie können demnach auch in jedem Gehirn einen fehlerhaften Verlauf nehmen. Dies wäre zum Beispiel bereits dann der Fall, wenn Zerstörung von Nervenzell-Kontakten und deren Reparatur nicht mehr Schritt halten können, weil anstatt der zur Reparatur fähigen Eiweißmoleküle unlösliche Ablagerungen eines Bruchstücks eben dieses Eiweißes fälschlicherweise entstehen, und das auch noch an der zu reparierenden Stelle. Die Situation ist nicht viel anders als bei den anderen Haupttodesursachen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs, die ebenfalls einen schleichenden Verlauf zeigen und auf ein Entgleisen wichtiger, allerdings völlig anderer, Reparaturprozesse lebenswichtiger Organe zurückzuführen sind.

Wir haben Modelle entwickelt, mit denen der Prozeß der Verklumpung des ßA4 Eiweißes, der Umwandlung des ßA4 Vorläuferproteins in das ßA4 Bruchstück, die Kontrolle der zellulären Synthese und damit der Menge des ßA4 Vorläuferproteins und die Stabilität des ßA4 Vorläuferproteins untersucht werden konnten. Mit derartigen Modellen besteht nämlich die Chance, diejenigen Risikofaktoren aufzudecken, die einen Einfluß auf den Verlauf der Alzheimerschen Krankheit ausüben. Da Risikofaktoren ungefähr 70% des zeitlichen Verlaufs (Varianz) und damit der Beeinflußbarkeit chronischer Krankheiten bestimmen, sollte es durch Ausschalten entsprechender Risikofaktoren möglich sein, den Ausbruch der klinischen Symptome der Alzheimerschen Krankheit so weit hinauszuzögern, daß sie nicht mehr zu Lebzeiten ihre verheerende Auswirkung zeigen können.

Wie bereits erwähnt, liegen etwa dreißig klinisch stumme und weitgehend beschwerdefreie Jahre zwischen der Entstehung der ersten ßA4 Amyloid-Ablagerung und dem Auftreten erster erkennbarer klinischer Symptome der Alzheimerschen Krankheit. Aus der Kenntnis der Anzahl der in einer Verklumpung, dem Amyloid Plaque, enthaltenen ßA4 Proteine und des Alters der Verklumpung kann berechnet werden, um wieviele ßA4 Proteine pro Sekunde jede Amyloid-Verklumpung im Gehirn der Patienten im Durchschnitt wächst. Da dreißig Jahre in etwa einer Milliarde Sekunden entsprechen und wir feststellten, daß ein dreißig Jahre alter Amyloid Plaque etwa eine Milliarde ßA4 Proteine enthält, vergrößert sich in jeder dieser eine Milliarde Sekunden jeder dieser Amyloid-Klumpen um ein zusätzliches ßA4 Protein. Diesen Prozeß gilt es zu verlangsamen. Eine Verlangsamung kann am ehesten durch Ausschalten von Risikofaktoren erreicht werden, die per Definition die Geschwindigkeit dieses Prozesses beeinflussen. Könnten wir die Geschwindigkeit des Wachstums der ßA4-Ablagerungen von einer Sekunde auf zwei Sekunden verlangsamen, würde es sechzig Jahre dauern, bis die Krankheit ausbricht. Der Krankheitsverlauf würde gleichermaßen sich ändern und anstatt bis zu fünfzehn Jahre doppelt so lange dauern. Die Konsequenz davon wäre, die schwersten Jahre der absoluten Pflegebedürftigkeit würden später oder nicht mehr vor dem Tod eintreten können. Dies gilt jedoch nur dann, wenn die entsprechenden Maßnahmen sehr früh getroffen würden. Selbst bei einer Verlangsamung um nur 10%, auf ein und eine zehntel Sekunde, würden drei zusätzliche Jahre an Lebensqualität gewonnen. Dies allein schon würde ausreichen, die Zahl der derzeit nahezu eine Millionen Alzheimer Patienten auf 700.000 zu reduzieren.

Wir haben uns in den letzten Jahren intensiv mit der Frage befaßt, wie diese Verlangsamung erreicht werden könnte. Ein Weg besteht darin, den Prozeß der Verklumpung von ßA4 Eiweiß zu hemmen und zu verhindern. Daß dies im Prinzip möglich ist, wurde bereits erwähnt. Unsere im Reagenzglas dazu durchgeführten Modellversuche haben erstmalig gezeigt, wie vorgegangen werden kann. Die Spezialisten der Pharma-Industrie haben bereits begonnen, nach geeigneten Wirkstoffen zu suchen, die gleiches vermögen.

Entsprechend dem Risikofaktoren-Konzept sind präventive Maßnahmen für die wünschenswerte Verlangsamung der Progression der Alzheimerschen Veränderungen und Krankheit am erfolgversprechendsten. Dieses Konzept der Prävention ist besonders wichtig für chronische Krankheiten, zu denen die Alzheimersche Krankheit zählt, da diese sich in der Vergangenheit als weitgehendst therapieresistent erwiesen haben. Wie groß der ausnutzbare Zeitraum für eine Verlangsamung der Alzheimerschen Krankheit ist, und welche Risikofaktoren eine Rolle spielen könnten, haben wir versucht zu ermitteln. Der maximal verfügbare Zeitraum liegt nach unseren Ergebnissen bei zwanzig bis dreißig Jahren. Da, wie bereits erwähnt, bis zu 70% dieser Zeitspanne von Risikofaktoren abhängen, bedeutet dies, der Ausbruch der Alzheimerschen Krankheit sollte theoretisch um maximal vierzehn bis einundzwanzig Jahre verzögerbar sein. Diese Zeitspanne voll auszunutzen wäre dann möglich, wenn es gelänge, alle dafür relevanten Hauptrisikofaktoren zu entschärfen.

Da bisher neben dem Alter hauptsächlich genetische Risikofaktoren bekannt waren, haben wir Labor-Modelle zur Analyse der Amyloidbildung bei der Alzheimerschen Krankheit etabliert, um weitere Risikofaktoren zu identifizieren. Für diese Forschungsarbeiten setzten wir Methoden der Gentechnik, molekularen Neuropathologie, Molekular-, Zell- und Neurobiologie ein und untersuchten Körperflüssigkeiten und Zellen von Patienten mit Alzheimerscher Krankheit und Gehirngewebe von Verstorbenen. Mit diesen Methoden gelang es uns, sowohl körpereigene als auch in der Nahrung enthaltene potentielle Risikofaktoren zu identifizieren. Diese Risikofaktoren kontrollieren Stabilität und Menge des ßA4 Amyloid Vorläuferproteins, also des Eiweiß-Stoffes, aus dem das ßA4 Bruchstück entsteht. Wenn es gelänge, die Zahl dieser Bruchstücke zu reduzieren, bestünde ein geringeres Risiko für die Bildung neuer ßA4-Eiweißverklumpungen.

Auch deren Wachstum und Ausbreitung im Gehirn sollte langsamer ablaufen. Der Entwicklung dazu geeigneter Wirkstoffe haben sich bereits mehrere Pharmafirmen zugewandt.

Ein weiteres wesentliches Ergebnis unserer Untersuchungen ist, daß das Schützen von Nervenzellen und deren Zellhüllen, den Zellmembranen, durch Stabilisatoren wie Antioxidantien, die in der Lage sind, aggressive Sauerstoffradikale zu neutralisieren, eine der Gegenmaßen gegen einen wesentlichen Risikofaktor sein könnte. Der dem zugrunde liegende mögliche Risikofaktor ist eine Art "Wundheilungsprozeß", der in unserem Gehirn zur Aufrechterhaltung des Netzwerks der Nervenzell-Verbindungen erforderlich ist. An diesem "Wundheilungsprozeß" ist, wie bereits erwähnt, das Eiweiß-Molekül beteiligt, von dem das ßA4-Bruchstück stammt und das bei Verletzung in erhöhter Menge entsteht. Jede kleinste Verletzung von Nervenzellen führt zu massiver Freisetzung von Radikalen innerhalb und außerhalb der Nervenzellen. Diese Radikale, die Körpersubstanzen schnell zu giftigen Stoffen umwandeln können, kann das Gehirn normalerweise mühelos entschärfen. Dies ist offensichtlich bei der Alzheimerschen Krankheit nicht mehr gewährleistet. Der Prozeß der "Verklumpung" des ßA4 Eiweiß-Bruchstücks zu Amyloid, der zerstörerisch auf die Nervenzell-Kontakte wirkt, kann dann durch Radikale gestartet werden. Dies ergab sich ebenfalls aus unseren Modellstudien. Demnach bestünde ein direkter Zusammenhang zwischen Radikalbildung und dem Versagen der Gehirnzellen das ßA4 Eiweiß-Bruchstück zu entsorgen.

Ob tatsächlich Antioxidantien einen Effekt auf den Verlauf der Alzheimerschen Krankheit haben, wird seit Herbst 1993 in den USA mit Unterstützung des amerikanischen National Institute of Aging in 23 Kliniken getestet. Untersucht wird, ob antioxidativ wirkende Substanzen, wie die Vitamine E und Beta-Carotin und das Medikament Deprenyl (Movergan, Selegelin, Eldepryl), einem Hemmstoff der Monoaminooxidase B (MAO B), der bereits bei der Behandlung initialer Stadien der Parkinsonschen Krankheit erfolgreich eingesetzt wird, einen heilsamen Effekt auf Patienten mit Alzheimerscher Krankheit haben. Um dies sicherstellen zu können, werden in den 23 Zentren der USA insgesamt 370 mild und moderat Erkrankte über mehrere Jahre sorgfältig untersucht.

Der molekulare Zusammenhang zwischen ßA4 Amyloid-Ablagerung, Sauerstoffradikalen und klinischen Symptomen der Alzheimerschen Krankheit bestünde aufgrund unserer Ergebnisse darin, daß, als Konsequenz eines durch Radikale gestarteten Ablagerungsprozesses von ßA4 Amyloid, massiv die für die korrekte Funktion des Gehirns benötigten Nervenzell-Kontakte zugrunde gehen. Ist dieser Zerstörungsprozeß einmal soweit fortgeschritten, daß der größte Teil dieser wichtigen Kontakte zerstört ist, wird es sehr schwierig werden, therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Dies muß jedoch angesichts der sich abzeichnenden Möglichkeiten von Gentherapie und Implantation gehtherapeutischer veränderter Nervenzellen nicht immer so bleiben.

8. Ausblick

Ich bin zuversichtlich, daß es innerhalb der nächsten Jahre gelingt, weitere experimentelle Modelle für die Alzheimersche Krankheit zu etablieren, mit denen noch mehr Risikofaktoren identifiziert und sich daraus ergebende neue Therapievorstellungen überprüft werden können.

Ich bin mir aber auch bewußt, daß die Alzheimersche Krankheit als eine chronische Krankheit universell ist, und sie jeder bekommen kann, daß sie progressiv ist und eine lange klinisch stumme Vorlaufphase hat, die durch ßA4 Amyloidbildung charakterisiert ist. Sie ist, wie alle chronischen Krankheiten, prinzipiell schwer zu behandeln. Sollte es in der nächsten Zukunft nicht gelingen, mit Präventionsmaßnahmen den Verlauf dieser Krankheit zu verlangsamen und deren Ausbruch zu verzögern, muß mit einer drastischen Zunahme pflegebedürftiger Alzheimer Patienten gerechnet werden. Für die Bundesrepublik Deutschland würde dies bedeuten, die Zahl der Alzheimer Patienten verdreifacht sich in den vor uns liegenden vierzig Jahren. Deren Zahl läge dann im Jahr 2030 bei mehr als drei Millionen.

Daß die Chancen relativ gut sind, hier rechtzeitig durch intensive Grundlagen-Forschung gegensteuern zu können, hoffe ich dargestellt zu haben.

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